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Die Ortschaft war als erstes unter dem Namen Laodikeia bekannt (ca.261-246 v. Chr.) Ausgrabungen belegen, dass eine Besiedlung bereits zur Kalkolitischen Zeit stattfand und die aus Asien zugewanderten Hethiter (ca.1800 v. Chr.) als erste Hochkultur in Anatolien lebten.

Als einer der Städte, die sich am meisten gegen die Perser auflehnte, blieb Denizli mit dem Lauf der Zeit in der Herrschaft von Makedonen, Römern, Byzantinern und ab 1077 von Türken.