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Sumerische, akkadische und hethitische Texte erwähnen bereits Urschu als bedeutendes Zentrum der Hurri. Das indoiranische Volk war im 18. Jh. v. Chr. vom Ostiran bis nach Syrien vorgedrungen und versuchte die Expansion der Hethiter zu bremsen. Um 1370 zerstörten die Hethiter die Stadt, die später zum Kleinreich von Karakamış bzw. zum assyrischen Vassallenstaat Haddatu gehörte. Abraham soll hier geboren sein und auf seinem Wege von Ur nach Kanaan längere Zeit gelebt haben. Da er als Prophet und Urvater bei Juden, Moslems und Christen gleichermaßen verehrt wird, hat Urfa eine lange Tradition als Wallfahrtstätte. Der Diadoche Seleukos I. 'gründete' den Ort Orhai als Hauptstadt seines osthellenistischen Reiches im 4. Jh. v. Chr. neu und besiedelte ihn mit makedonischen Veteranen, die die Stadt nach ihrer Herkunftsprovinz Edessa nannten. Im 4. Jh. gründete Ephraim con Nisbis (Nusaybin) hier die 'Akademie der Perser', die neben der von Nisbis damals ein Mittelpunkt hellenistischer Wissenschaft darstellte, von Kaiser Zeno aber wieder geschlossen wurde. Der Übertritt des römischen Provinzregenten Abgar d. Gr. zum Christentum, angeblich nach einer Wunderheilung seiner Hautkrankheit durch das Schweißtuch Christi, öffnete Edessa früh der christlichen Lehre. Hier ruhten bereits vor der Plünderung der Stadt durch die Sassaniden (502-505) die Gebeine des hl. Thoams. Unter Justinian wurde Edessa zum Zentrum monophysitischer Christen.

Im Jahre 1098 übernahmen die Kreuzfahrer unter Balduin von Bouillon die Stadt und gründeten für knapp 50 Jahre die blühende christliche Grafschaft Edessa. Mit der Einnahme der Stadt durch die Araber 1144 wurden Teile der Bevölkerung deportiert, später getötet und versklavt, und die Stadt selbst völlig zerstört.