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Antigonos, einer der Feldherren Alexanders d. Gr., gründete 307 v. Chr. die Stadt Antigoneia, die etwas oberhalb des heutigen Stadtgebietes am Orontes lag. Der makedonische Herrscher Seleukos Nikator (305-280 v. Chr.) gilt jedoch als Gründer der Stadt, die er 301 v. Chr. zu Ehren seines Vaters Antiocheia benannte. Allerdings war der Ort bereits 11 bis 4000 v.Chr. besiedelt und nahm einen wichtigen Platz in den hethitischen und ägyptischen Großreichen ein. Nach den Assyrern und Urartäern, besiedelte im 7.Jhd. v. Chr. auch der türkische Stamm der Oguzen die Stadt und es folgten Perser und schließlich Makedonen und Römer. Dank ihrer Lage im Schhnittpunkt der Küstenstraße und des Karwanenwegs erfuhr die Stadt einen außerordentlichen Aufschwung und wurde an Größe nur noch von Rom übertroffen - sie zählte bereits im 2. Jh.v.Chr. etwa 500 000 Einwohner. Sie besaß Wasserleitungen, eine Straßenbeleuchtung sowie eine 6,5 km lange säulenstraße und zeigte ein von Zeitgenossen gelegentlich kritisiertes üppiges Großstadtleben. Auch als Austragungsort von Wettspielen zu ehren des Apoll genoß sie im ganzen Orient großen Ruhm. Selbst nach der Eroberung durch die Römer (64. v.Chr.) konnte sie sich eine weitgehende Autonomie sichern.

In der Geschichte des frühen Christentums spielte Antiochia eine bedeutende Rolle. Der Apostel Paulus unternahm hier mehrere Missionsreisen (Apostelgeschichte 11,26; 14,26; 15,30 u. 35; 18,22), und hier wurde auch zuerst der Name 'Christen' (Christianoi) gebraucht (Apostelgeschichte 11, 26). Zwar wurden die Christen unter Diokletian heftig verfolgt und ihre Kirchen zerstört, doch erklärte bereits Konstantin das Christentum zur Staatsreligion und ließ die Kirchen wieder aufbauen. Die Stadt wurde Sitz eines Patriarchen.

Nach einer wechselvollen Geschichte begann der endgütige Abstieg der Stadt mit der Eroberung durch die Mamelucken im Jahre 1268. Im Jahre 1516 gliederte sich Antakya in das Osmanische Reich ein und gewann erneut an Bedeutung. Zahlreiche osmanische Gebäude und Sehenswürdigkeiten aus jener Zeit sind heute zu bestaunen.Nachdem 1918 der Ort unter französischer Besetzung stand, gehörte es nach 1938 der Republik Türkei an.